만성신장질환 - 미네랄 골질환에 대한 진단과 치료 Management of Chronic Kidney Disease - Mineral Bone Disorder Clinical Pharmacy Practice: NephrologyPrognosis of CKD by GFR and albuminuria categories: KDIGO 2012 Persistent albuminuria categories, description and range A1 A2 A3 Normal to mildly increased Moderately increased Severely increased 30 mg/g 3 mg/ mmol 30–300 mg/g 3–30 g/ mmol 300 mg/g 30 mg/ mmol GFR categories (ml/min/1.73 m2), description and range G1 Normal or high ≥ 90 G2 Mildly decreased 60–89 G3a Mildly to moderately decreased 45–59 G3b Moderately to severely decreased 30–44 G4 Severely decreased 15–29 G5 Kidney failure 15 green, low risk (if no other markers of kidney disease, no CKD); yellow, moderately increased risk; orange, high risk; red, very high risk. CKD is defined as abnormalities of kidney structure or function, present for 3 months, with implications for health. CKD is classified based on c ause, G FR category (G1–G5), and a lbuminuria category (A1–A3), abbreviated as CGA.Implic 점진적인 소실 활성 비타민 D 의 생산 저하와 칼슘과 인의 혈청 농도의 변화 , PTH 증가 등이 발생 골질환 골절 위험의 증가 및 혈관석회화로 이어지며 심혈관계 사망률을 현저히 증가시키는 위험 요인 Ca × P 수치의 증가 fetuin A, pyrophosphate, matrix Gla protein, BMP-7 CKD-MBD 주 모니터링 지표 KDIGO guideline 2017 Ca, P, PTH, vitamin D 등 혈액검사 상에서 나타나는 변화 골대사 bone turnover , 골무기화 mineralization , 골 부피 , 골 길이성장 , 골 강도의 이상 소견 연부조직과 혈관 석회화 X 선 검사 , 심초음파 검사The pathophysiology of CKD-MBD 1,25 D PTH PTH Phorphrous Ca 2+ Systemic Toxicity Bone Disease Kidney Disease FGF-23Vitamin D in CKD-MBD 비타민 D 비타민 D 의 다양한 기능이 알려지고 있고 , 비타민 D 의 수용체 VDR 도 다양한 세포에 존재한다는 것이 알려짐 대장 , 신장 , 뼈 , 부갑상선 , 면역계 , 평활근 , 심근조직 등 30 개 이상의 조직에서 VDR 발현이 확인 부갑상선 호르몬 조절 , 혈압 조절 , 혈당 조절 , 면역 조정 등에 영향 비타민 D 를 활성화하는 것으로 기존에 알려진 신장 세뇨관 세포 외의 여러 장기의 다양한 세포들이 자가분비 autocrine 또는 주변분비 paracrine 기능으로 활성 비타민 D 인 칼시트리올을 생산할 수 있다는 것이 알려짐 최근에는 신장이 아니라 조직수준 tissue level 에서 여러 세포들이 칼시트리올을 생산하는 과정에는 신장과는 다른 기전으로 조절됨이 알려짐 비타민 D 시스템과 PTH 의 관련성도 알려지고 있음 Fibroblast growth factor-23 FGF-23 / Klotho systemKlotho system Klotho α or β secretase at therapeutic decisions be based on trends rather than on a single laboratory value , taking into account all available CKD-MBD assessments (1C).Diagnosis of CKD-MBD: Biochemical abnormalities KDIGO Guideline (2017) 3.1.5: In patients with CKD G3a–G5D , we suggest that individual values of serum calcium and phosphate, evaluated together, be used to guide clinical practice rather than the mathematical construct of calcium-phosphate product (Ca x P) (2D). 3.1.6: In reports of laboratory tests for patients with CKD G3a–G5D , we recommend that clinical laboratories inform clinicians of the actual assay method in use and report any change in methods, sample source (plasma or serum), or handling specifications to facilitate the appropriate interpretation of biochemistry data (1B).Diganosis of CKD-MBD: Bone I. DiagnosisDiagnosis of CKD-MBD: Bone KDIGO Guideline (2017) 3.2.1: In patients with CKD G3a–G5D with evidence of CKD-MBD and/or risk factors for osteoporosis, we suggest BMD testing to vascular or valvular calcification be considered at highest cardiovascular risk (2A). It is reasonable to use this information to guide the management of CKD-MBD (Not Graded).Treatment of CKD-MBDCKD-MBD 치료 약제 칼슘함유 인결합제 CaCO 3 : 혈청 칼슘을 증가시키고 싶으면서 혈청 인 저하를 원할 때 Ca(CH 3 COO) 2 : 혈청 칼슘 고려 없이 혈청 인 저하를 원할 때 Sevelamer , Lanthanum: 혈청 칼슘 증가를 원하지 않으면서 혈청 인 저하를 원할 때 상대적인 인결합능 RPBC, relative phosphate binding coefficient 고려 선택적 비타민 D 수용체 길항제 SVDRA Paricalcitol 칼슘 인지 수용체 calcium-sensing receptor, CaSR 작용제 Cinacalcet 골다공증 치료약물 Bisphosphonate Growth hormone Paricalcitol CinacalcetCKD-MBD 치료 약제 PARICALCITOL DECREASES: RAAS activity Calcineurin /NFAT activation Inflammation Fibrinosis (interstitial and vascular) Myocardial hypertrophy DECREASES: RAAS activity Oxidative stress Inflammation Fibrosis Podocyte injury CKD progression IMPROVES: Excessive bone resorption and fibrosis Bone Remodelling Bone mineralization Cardio-protection Skeletal Protection Reno-protection Suppression of PTH Expanded benefitions (Not Graded). 4.1.9: In patients with CKD G5D, we suggest increasing dialytic phosphate removal in the treatment of persistent hyperphosphatemia (2C).Treatment of CKD-MBD: Treatment of Abnormal PTH Levels in CKD-MBD II. TreatmentDiagnosis of CKD-MBD: Treatment of Abnormal PTH Levels in CKD-MBD KDIGO Guideline (2017) 4.2.1: In patients with CKD G3a-G5 not on dialysis, the optimal PTH level is not known . However, we suggest that patients with levels of intact PTH progressively rising or persistently above the upper normal limit for the assay be evaluated for modifiable factors, including hyperphosphatemia , hypocalcemia , high phosphate intake, and vitamin D deficiency (2C). 4.2.2: In adult patients with CKD G3a-G5 not on dialysis, we suggest calcitriol and vitamin D analogs not be routinely used (2C). It is reasonable to reserve the use of calcitriol and vitamin D analogs for patients with CKD G4-G5 with severe and progressive hyperparathyroidism (Not Graded). In children, calcit
ㅇㅇ대학교 약학대학제ㅇㅇㅇㅇ학년도 ㅇ학기 신약개발론 보고서신약재창출에 의해 개발된 의약품 사례:Aemcolo (Rifamycin SV MMX™)Aemcolo (Rifamycin SV MMX™):A New FDA-Approved Drug Developed Through Repositioning이름ㅇㅇ대학교 약학대학 약학과국문초록신약 개발은 많은 비용이 들어가고, 위험성이 높은 산업이다. 신약 개발의 비용을 낮추기 위한 전략 중의 하나가 바로 신약 재창출이다. 신약 재창출은 이미 허가된 약에 대한 새로운 의학적 용도를 찾아내어 개발한 것이다. 제약회사는 신약 재창출을 통해서 안전성이 확보된 의약품을 더 적은 비용으로 개발할 수 있다. 이 보고서에서는 여행자 설사에 대한 새로운 적응증을 얻은 항생제 Aemcolo™을 조사하였다.AbstractNew drug development is a high-cost and high-risk industry. One of the strategies to lower the cost of drug development is drug repositioning. Drug repositioning is a process of developing drugs with new medical usage, which were already FDA approved. A pharmaceutical company can develop safer drugs through repositioning at less cost. Aemcolo™, which gained its new indication as a drug for traveler’s diarrhea, was investigated in this report.1서 론신약개발은 개발 비용이 많이 들어가는 사업이며, 많은 이윤을 가져다 줄 수 있지만, 동시에 실패할 확률이 높고, 또한 실패했을 시에 가혹한 손실을 가져다주는 사업이기도 하다. 그렇기 때문에 신약 개발 과정에서는 개발에 들어가는 비용을 최대한 줄이고 많은 이윤을 창출하는 것이 관건이며, 이를 달성하기 위한 많은 전략들이 시행되어 왔다.신약재창출(drug repositioning)은 기존에 FDA 승인을 받아 시판중인 의약품 또는 약효나 독성 문제로 임상시험단계에서 실패한 의약품 등이 가진 원래의 적응증이 아닌 새로운 의학적 용도를 찾아내어 사용하는 전략을 말한다.신약 재창출 전략은 다음과 같은 점에서 강점을 갖는다. 첫째, 이미 시장에서 무수한 사용례에 의해 검증받고 있는 안전성을 들 수 있다. 신약 개발 과정에서 많은 노력을 들여 적절한 선도물질을 찾는 데 성공했다고 하더라도 독성 및 안전성 문제로 임상시험에서 탈락하는 경우가 많이 있다. 그러나 신약 재창출 전략을 이용하여개발된 의약품들은 독성 문제를 걱정하지 않고 새로운 적응증에 대한 약효에 신경을 쓰면 되는 것이다.둘째, 신약 개발에 소요되는 비용을 획기적으로 줄일 수 있다. 신약 개발의 첫 단계부터 시작하는 것이 아니기 때문에 훨씬 적은 비용으로도 많은 이윤을 창출할 수 있다.셋째, 특허기간을 온전히 이용할 수 있다. 특허를 출원하여 등록된다고 하더라도 허가 등에 의해 소요되는 기간으로 인해 독점적 판매 지위를 노리지 못하는 것이 사실이다. 물론 허가 등에 따른 존속기간의 연장등록이라 하여, 시험 등으로 인해 손해를 본 존속기간의 연장을 허용하는 제도가 있기는 하다. 신약 재창출 전략을 통해 독점적 판매 기간을 최대한 늘이고, 안정적으로 이윤을 확보할 수 있다.이 보고서에서는 신약 재창출 전략으로 원래 사용되는 의약품의 적응증을 바꾸고 미 식품의약국(FDA)승인을 받는데 성공한 Aemcolo™ 의 사례를 접하고 그 작용기전, 새로운 적응증 그리고 시험 내역에 대하여 정리하였다.리파마이신(Rifamycin)리파마이신(Rifamycin)은 그람 양성균의 일종인Amycolatopsis rifamycinica로부터 합성되거나 인공적으로 합성할 수 있는 항생제이다. Piero Sensi 와 Maria Teresa Timbal라는 두 과학자에 의해 처음 분리되었으며 현재까지도 많은 감염성 질환에 사용된다. 그중에서도 가장 중요한 것은 HIV 관련 폐렴으로서 isoniazid와 함께 사용된다.그림1 Rifamycin SV의 구조이 밖에도 리파마이신은 기관지염, 부비동염, 인두염, 편도선염 등의 다양한 상기도 감염 질환에 적응증을 가지고 있다. 부작용으로는 일부 환자에서의 면역 과민반응이나 Clostridium difficile에 의한 설사 등을 꼽을 수 있다.작용 기전그림2 Rifamycin SV의 세균 뉴클레오타이드 합성 저해리파마이신은 세균 세포 내에서 DNA 의존성 RNA 폴리머라아제를 억제하는 작용 기전을 갖는다. 이것이 가능한 이유는 리파마이신이 세균 RNA polymerase에 대한 결합 친화도가 높기 때문이다. 이러한 선택성의 근본은 리파마이신이 포유류의 효소에는 그 작용을 하지 않고 세균의 효소에만 특이적으로 작용을 하기 때문이라는 것에 있다. 이 항생제가 RNA polymerase에 결합한 후의 결정 구조를 보게 되면, oligonucleotide의 성장 과정에서 상당한 입체 장애를 주어 그 성장을 방해하는 작용 기전을 갖는 것을 알 수 있다.새로운 적응증Aemcolo (Rifamycin SV MMX™)은 Cosmo Pharmaceuticals의 MMX™ 기술을 적용하여 리파마이신 SV의 안전성과 유효성을 개선시킨 제제이다. 이것은 광범위 항생제이며 반합성 경구 항생제이다. FDA는 새로운 제형화 기술을 사용한 이 항생제의 여행자 설사(travelers' diarrhea)에 대한 유효성과 안전성을 검토하였다. MMX™ 기술을 통하여 리파마이신을 결장(colon)으로 직접적으로 전달할 수 있다. Aemcolo 정제의 약동학적 프로파일을 볼 때 리파마이신 약물을 소장으로 분포될 수 있는 것으로 보인다. FDA는 2018년 11월 16에 여행자 설사에 대한 치료제로서 리파마이신의 새로운 적용을 허가하였다.Multimatrix™ (MMX™) 제형은 소장으로의 약물 전달을 용이하게 하기 위해서 최근에 개발된 제형이다. MMX™는 친수성의 구조 속에 지용성의 매트릭스가 분산되어 있는 구조이다. MMX™ 기술은 그동안 다양한 염증성 장질환의 치료에 사용되어 왔다.유효성 및 안전성여행자 설사는 매년 전 세계 여행자의 50%의 사람들을 감염시키는 질병에 속한다. 이 질병은 주로 음식과 물 혹은 분변을 통해 감염이 된다. Aemcolo™의 여행자 설사에 대한 유효성(efficacy)은 과테말라와 멕시코의 264명의 환자를 대상으로 실시된 무작위 위약 대조 실험에서 입증되었다. 이 임상시험에서 Aemcolo™는 위약을 투여한 군에 비해 여행자 설사를 치료하는 데 있어서 유의한 효과를 보였다.
Chapter 13. The digestive systemIntroduction Terminology The Basics Oral CavityThe function of the digestive systemDigestive tract Accessory organPeristalsisThe digestive system includes below:소화계통의 기능? 소화관(digestive tract) 부속기관(accessory organs)The function of the digestive system섭취(Ingestion) 기계적 처리(Mechanical processing) 소화(Digestion) 분비(Secretion) 흡수(Absorption) 배설(Excretion)그림 16.1 소화계통(Digestive system)의 구성요소와 각각의 기능Figure 24.1그림 16.1 소화계통(Digestive system)의 구성요소와 각각의 기능점막(Mucosa) 점막밑층(Submucosa) 근육층(Muscularis Externa) 장막(Serosa)소화관(digestive tract)의 조직구성소화관(digestive tract)의 조직구성점막(Mucosa) 소화관의 속면을 덮고 있다. (mucous membrane) 샘에서 분비된 물질에 의해 젖어 있다. 고유판(Lamina propria)과 상피(epithelium)가 점막을 구성 점막밑층(Submucosa) 점막근육판 바깥의 성긴결합조직근육층(Muscularis externa) Smooth muscle arranged in circular and longitudinal layers adventitia 장막(Serosa) Serous membrane covering most of the muscularis externa소화관(digestive tract)의 조직구성그림 16-2 소화관의 구조Figure 24.3주기적인 율동수축을 함 박동조율세포(Pacemaker cells) 꿈틀운동(Peristalsl before swallowing Mechanical processing by the teeth, tongue, and palatal surfaces Lubrication Limited digestion 입안(Oral Cavity, 구강) 점막으로 덮여 있다 입천장(Roof of cavity) = hard and soft palates 바닥(Floor of cavity) = 혀(tongue) Uvula guards opening to pharynx그림 16-4 . 입안(oral cavity)(a) 입을 벌리고 앞에서 본 모습그림 16-4 . 입안(oral cavity)(b) 시상단면혀(TONGUE)주요 기능: 기계적 처리 씹기와 삼키기를 도와준다 촉각, 온각, 미각을 통하여 분석침샘(Salivary glands) -3벌침샘의 기능? Parotid(귀밑), sublingual(혀밑), and submandibular(턱밑) 침(Saliva) watery solution electrolytes, buffers, glycoproteins, antibodies, enzymes Functions include: Lubrication, moistening, and dissolving Initiation of digestion of complex carbohydrates그림 16-5. 침샘(Salivary Glands)Figure 24.7a, b치아(Teeth)Function in mastication of bolus Contact of occlusal surfaces 3개 층으로 구성 Enamel(사기질) covering crown Dentin(상아질) forms basic structure Root coated with cementum(시멘트질) Periodontal ligaments hold teeth in alveoli그림 16-6. 치아(Teeth)의 구성요소와 교체치아의 유형앞니(Incisor) 송곳니(Canine) 작은어금니(premolar)와 큰어금니(mond esophagusswallowing (deglutition)인두(pharynx)음식물과 공기가 모두 지나는 통로 Lined with stratified squamous epithelium Pharyngeal muscles assist in swallowing Pharyngeal constrictor muscles Palatal muscles식도(esophagus)Carries solids and liquids from the pharynx to the stomach Passes through esophageal hiatus in diaphragm 식도벽은 mucosal, submucosal, and muscularis layers를 포함한다.식도의 조직구성Distinctive features of the esophageal wall include Nonkeratinized, stratified squamous epithelium Folded mucosa and submucosa Mucous secretions by esophageal glands A muscularis with both smooth and skeletal muscle portions Lacks serosa Anchored by an adventitia삼키기 (swallowing, deglutition)구강기(Buccal phase) 인두기(Pharyngeal phase) 식도기(Esophageal phase)그림16-7 삼키기 과정그림16-7 삼키기 과정Chapter 13. The digestive systemIntroduction Terminology The Basics The Stomach-Pyloric sphincterSimple columnar epithelium-Intrinsic factor -HClLamina propria-gastric juice-pepsinogen-parasympathetic nerveChapter 13-4 The digestive systemIntroduceas (췌장)Pancreas (이자)Lies posterior to the stomach From duodenum toward spleen Is bound to posterior wall of abdominal cavity Is wrapped in thin, connective tissue capsule구형의 외분비 세포 집단 Simple cuboidal epitheliumHistological OrganizationHistological Organization간의 구조Histological organization쓸개즙의 이동The Physiology of the Liver Metabolic regulation Hematological regulation Bile productionMetabolic regulation혈액안의 영양소와 독소의 흡수 혈중 영양소 농도를 감지하여 일정하게 조절 과잉의영양소를 흡수하여 세포안에 저장하는 기능과 부족한것은 세포내에서 합성ㅎ거나 저장분을 내보내 보충해주는역할Hematological regulation혈액이 간을 지나는 동안 Kupffer cell에 의해 손상된 적혈구, 이물질, 병원체 등이 제거됨 Kupffer cell : 면역세포를 자극하는 antigen presenting cell 혈장 단백질의 합성 삼투압을 조절하고 영양소를 운반할 뿐만 아니라, 혈액응고인자나 도움체로써 작용하기도 함Bile의 생성과 기능Bile = 수분 + 전해질 + Bilirubin + Cholesterol + bile salt 수분과 전해질은 산성 Chyme의 중화기능 Bile salt는 지방의 유화기능 담당(기계적 처리과정) 지질분해효소와 상호작용Gallbladder (쓸개, 담낭)쓸개즙을 저장하고 농축시키는 기능Large intestineIleum끝에서 시작하여 anus에서 끝난다 평균 1.5m 너비 7.5cm 기능 수분흡수 세균에 의해 합성된 비타민 흡수 배변의 저장 기능Cecum (막창자, 맹장)Ileocecal valve(돌막창자 판은 서로이어져 가로주름을 형성하는데, 이 부위에서 곧창자 속면의 단층원주상피가 중층편평상피로 이행됨 항문관의 아래쪽 끝은 anus라고 한다. 항문근처에서 상피가 각질화되어 피부의 표피와 유사해짐 Internal anal spincter 불수의근 External anal spincter 수의근큰장자의 흡수기능Bile salt Vitamin (vit.K biotin pantothenic acid) 노폐물 빌리루빈의 일부 혈액으로 흡수된 뒤 소변으로 배설(노란색) 남아있는 일부 대사산물은 산소에 의해 대변의 색소가 된다. 독소 Ammonia, 질소화합물, hydrogen sulfide등은 혈액으로 흡수되어 간에서 비독성 물질로 전환된 후 콩팥을 통해 배설된다.큰창자의 운동음식을 먹으면 위돌창자반사와 위창자반사에 의해 창자 내용물이 막창자로 밀려 내려가게 된다. 막창자에서 가로잘록창자까지의 움직임은 매우 천천히 일어나며, 그동안 수분흡수가 된다. 가로잘록창자 이후의 움직임은 mass movement에 의해 일어난다. 자극이 창자벽의 신경얼기로 전달되면 대변이 곧창자로 내려보내지고, 그에 따라 변의를 느끼게 된다.Defection (배변)Defecation reflex(배변반사) 곧창자벽의 신장수용기가 자극을 받으면, 구불잘록창자와 곧창자에 국소적인 꿈틀운동이 일어나 대변이 항문으로 내려오게 된다. 곧창자벽의 신장수용기에 의해 척수 엉치분절의 부교감심경세포가 자극을 받는다. 이 신경세포가 흥분하면 내림잘록창자와 구불잘록창자에 mass movement가 일어나, 대변을 곧창자로 내려보낸다.Chapter 16. The Digestive SystemAccessory glands Large intestine Digestion of food Age related effectsWater absorption 대부분의 수분은 삼투압 차를 기반으로 한 수동적인 기전에 의해 체내에 보존된다. 영양소들이 흡수됨에 따라 창자 내강의 농도는 낮아지게 되고 삼투평형을 맞추기 위하여 내강의 수분
「法의 理念」 에 關하여I. 序法의 理念(Rechtsidee)은 구스타프 라드부루흐(Gustav Radbruch)에 의해 주창된 법철학으로 개별적인 법의 목적을 추상적으로 통일한 궁극적인 법의 이념이다. 즉 법의 이념이라고 하는 것은 법이 법으로서 효력을 갖기 위하여 지향해야 하는 「법의 목적」으로서 역할을 한다. 법의 이념에는 세 가지의 갈래가 있으며, 라드부르흐는 이를 각각 ① 正義, ② 合目的性, ③ 法의 安定性의 세 분류로 나누었다. 목차를 바꾸어 살펴보기로 한다.II. 正義1. 意義정의(Gerechtigkeit)는 법보다 높은 곳에 위치하는 ‘지도원리’로서의 객관적 정의이다. 정의가 무엇인가 하는 문제는 끝나지 않는 논쟁의 대상이다. 정의의 개념에 대해서는 그러나 법이 가지는 이념이 「정의의 실현」에 있다고 하는 점에 대해서는 의문이 없다. 라드부르흐 이전에도 일찍이 로마시대 정치학자인 키케로의 Marcus Tullius는 각자에게 자신의 몫을 평등하게 나누어 주는 것이라고 定意하였고, 아리스토텔레스는 정의를 상대적 균등, 절대적 평등으로 나누어 설명한 바 있다. 우리의 최고 법규법인 대한민국 헌법에서도 상대적 평등과 절대적 평등을 정의한 바 있다.2. 絶對的 均等절대적 균등이란 적용대상이 되는 모든 사람을 동일하게 대우하는 것을 의미한다. 예를 들어 특정 강의를 수강하는 수강생 전원에게 동일한 학점을 부여하는 것을 의미한다. 이는 평등한 대우라고 생각해 볼 수 있지만 좋은 성적을 얻기 위한 학생 개개인의 노력을 전혀 고려하지 않았다는 점을 볼 때 진정한 의미의 평등을 이루었다고 볼 수 없다는 비판을 면하기 어렵다.3. 相對的 平等상대적 평등은 「같은 것은 같게, 다른 것은 다르게」라는 명제와 동일한 것으로서, 법의 적용대상인 개인에게 주어진 조건이 본질적으로 같은 경우에는 같은 취급을, 본질적으로 다른 조건에 대해서는 다른 취급을 하여야 한다는 것을 의미이다. 예를 들어 보안업체의 야간기둥순찰요원을 채용함에 있어서 비장애인인 甲과 소아마비 장애인 乙이 응시하였을 때에 사업주가 장애를 이유로 乙을 채용하지 않은 것은 평등의 원리에 어긋난다고 볼 수 없다. 그러나 출판사의 편집기사를 채용함에 있어서 甲과 乙이 동시에 지원하였을 때, 두 사람이 모두 워드프로세서 자격증 1급을 가지고 있다고 한다면 장애를 이유로 乙을 채용하지 않은 사업주의 행위는 평등권을 침해한 명백한 「차별」행위에 해당된다.III. 合目的性합목적성(Rechtssicherheit)은 한 국가의 법이 그 국가의 가치관에 구체적으로 일치되는 것을 의미한다. 합목적성은 어느 국가의 법질서가 어떠한 표준과 가치관에 의하여 구체적으로 제정?실시되는 원리이다. 현대복지국가의 법은 개인의 이익과 사회(국가)의 공공복리를 동시에 증진시키는 것을 목적으로 한다. 합목적성, 즉 법을 이용하여 개인적 또는 집단적 가치를 실현하려는 시도는 타당하다, 그렇다고 하여 그 과정에서 보편적 정의 및 법적 안정성에 대한 고려를 절대 소홀히 하여서는 안 된다.IV. 法的 安定性