본문내용
1. 고형제제 일반시험법
1.1. 용출시험법
1.1.1. 용출시험법의 개요 및 목적
용출시험법은 내용고형제로부터 주성분의 용출을 시험하는 방법이다. 약물의 흡수, 생물학적 이용성은 체내에서 약물의 용해상태에 크게 의존하기 때문에 용출시험은 매우 중요하다. 또한 제제의 품질을 일정한 수준으로 확보하고 현저한 생물학적비동등성의 목적으로 한다. 용출시험은 의약품의 약효동등성을 확인하기 위한 실험실적 방법 중 하나로 제제를 용기(1리터)에 넣고 패달(교반날개)등의 기구를 사용하여 시간의 변화에 따라 다수의 제제 속의 주성분이 얼마나 동등하게 용출(녹아나오는 것)되는 것을 비교하는 시험이다. 따라서 용출시험은 생체이용률에 영향을 주는 판단기준이기도 하지만 제제공정의 균일한 품질을 평가하는 데에도 매우 중요하다.
1.1.2. 용출시험 장치 및 구성
용출시험 장치 및 구성은 다음과 같다.
용출시험에 사용되는 주된 장치들은 검체 및 시험액을 넣는 용기, 항온수조, 그리고 제법에 따른 회전축 및 날개 등으로 구성된다.
용기는 투명해야 하며 밑바닥이 둥근 지름 100mm, 높이 170mm정도(약 1L)의 크기로 규정된다. 제 1법(회전검체통법)의 경우 회전축 밑부분에 착탈이 가능한 원통형 검체통을 부착하고, 제 2법(패들법)에서는 교반날개를 회전축에 연결하여 사용한다.
가벼운 제제는 물에 뜨기 때문에 여닫을 수 있는 내산성 철사망안에 제제를 집어넣는 싱커(sinker)를 이용한다. 제 3법(Flow-Through Cell법)에서는 원추모양의 원통셀, 정유량펌프, 시험액저장조, 송액튜브 및 항온수조로 구성된다. 시험액이 셀을 통과한 뒤 다른 수기로 모으거나 처음의 수조로 돌리는 순환방식으로 시험한다.
모든 장치들은 사람의 체온과 유사한 37±0.5°C로 온도를 유지하고 규정된 회전수(±4% 범위)로 작동하도록 되어 있다.
1.1.3. 용출시험 조작법
용출시험 조작법은 다음과 같다.
온도 및 회전수는 사람의 체온과 비슷한 37±0.5℃로 유지하며 규정 회전수(rpm)의 ±4%의 범위내에서 회전하도록 조절한다. 검체통 및 회전날개는 용기의 밑바닥에서 25±2mm가 되게 조절한다. (표준 게이지를 사용) 조작 중에는 온도계를 제외하고 뚜껑을 닫아 시험액의 증발방지와 보온을 유지한다.
시험액 채취 시 채취 시간은 의약품각조에서 용출률의 하한값이 1 시점에서의 규격으로 정해져있는 경우 규정하는 시간에서 시험액을 취한다. 단 검체가 용출시험의 규격에 적합한 경우에는 그 이전의 시간에 취할 수 있다. 2 시점 이상에서 규격이 정해져 있는 경우 또는 용출률의 상한 및 하한값이 규격으로 정해진 경우에는 규정시간의 ±2% 시간에서 시험액을 취한다.
제 1, 2법에서는 시험액 표면과 검체통 또는 교반날개의 위쪽 끝과의 중간이면서 용기내벽에서 10mm이상 떨어진 위치에서 시험액을 취한다. 제 3법에서는 셀로부터 유출되어 수기에 모인 시험액이나 저장조의 시험액을 취한다.
취한 시험액은 바로 여과하여 검액으로 한다.
1.1.4. 용출시험 판정 기준
용출시험 판정 기준은 다음과 같다.
검체 6개를 갖고 시험하며, 개개 검체의 용출률이 규정하는 값과 같을 때 적합한 것으로 한다. 규정치에서 벗어난 검체가 1~2개일 때는 새로 6개를 취하여 시험을 반복한다. 12개 중 10개 이상이 규정하는 값일 때 적합한 것으로 한다.
즉, 첫 번째 시험에서 6개의 검체 중 4개 이상이 규정치를 만족하면 적합하고, 그렇지 않은 경우 새로 6개의 검체를 시험하여 12개 중 10개 이상이 규정치를 만족하면 적합한 것으로 판정한다. 이는 제제의 용출 성능이 일정 수준 이상 되도록 하여 생물학적 동등성을 확보하기 위한 기준이다.
1.2. 붕해시험법
1.2.1. 붕해시험법의 개요
붕해시험법의 개요는 내용고형제제의 시험액에 대한 붕해성 또는 저항성을 시험하는 방법이다. 정제, 제피를 한 정제, 환제, 캡슐제, 과립제 및 장용성 제제는 대한약전 일반시험법에 준하여 시험한다. 단 지름이 20.0mm이상의 크기의 제제와 씹어먹는 정제 또는 환제, 서방성 제제(시간에 따라 주성분의 용출도가 변하는 약) 및 용출시험을 적용하는 제제는 적용되지 않는다. 보통 난용성 내용고형제제는 붕해시험법에서 용출시험법으로 이행되는 경우가 많다.
1.2.2. 붕해시험 장치 및 구성
붕해시험 장치 및 구성은 다음과 같다.
붕해시험기와 지름 110mm, 높이 155mm정도의 비커, 가열기, 전동기, 보조판, 보조통 등으로 구성된다. 시험기는 지름 90mm, 두께 6mm의 상하 2장의 플라스틱판 사이에 각각 안지름 21.5mm, 길이 77.5mm의 유리관 6개를 장치한다. 바닥은 내산성 금속철망이며 중심의 긴 축은 윗부분을 전동기에 매달아 부드러운 상하운동을 할 수 있게 한다. 보조판은 지름 20.7mm, 높이 9.5mm 정도의 플라스틱제의 원주로 비중은 1.18~1.20정도이며, 물에 뜨는 정제를 가라앉히는 역할을 한다. 보조통은 과립제나 과립제 함유 캅셀제를 시험할 때 사용하며, 보조통의 위아래는 금속제의 망으로 되어있어 과립이 빠져 내리지 않게 된다.
1.2.3. 붕해시험 시험액 및 조작법
시험액 제 1액: pH 1.2정도의 인공위액(NaCl 2g+HCl 7ml/1L)이다. 제 2액: pH 6.8정도의 인공장액(KH2PO4 250ml+0.2mol/L NaOH 118ml/1L)이다. 제 3액: 물(정제수)이다.
조작법은 다음과 같다. 1분간 29∼32왕복, 진폭 53∼57mm로 상하운동한다. 액의 온도는 사람의 체온과 비슷한 37±2°로 한다. 정제는 시험액인 물에 넣고 30분간 상하운동한다. 잔류물이 없거나 해면상물질, 연질의 물질이 있을 때를 적합으로 한다. 백당 또는 제피한 정제는 제 1액에 넣고 60분간 상하운동한다. 잔류물이 없거나 피막, 연질의 물질일 때를 적합으로 한다. 환제는 정제와 같은 방법으로 시험한다. 다만 제 1액으로 60분, 부적합시 제 2액으로 60분 상하운동한다. 캅셀제는 물에 넣고 20분간 상하운동한다. 잔류물이 없거나 피막일 때를 적합으로 한다. 과립제는 물에 넣고 보조통 6개를 사용하여 30분간 상하운동한다. 잔류물이 없거나 1개에만 있을 때 또는 피막, 연질일 때를 적합으로 한다. 장용성제제는 제 1액일 때 120분, 제 2액일 때 60분 상하운동한다. 장용성 피막의 개구, 박리 또는 파손으로 내용의약품의 방출이 1개 이하일 때를 적합으로 하며, 2개일 때는 새로 6개를 시험해서 모두 이상이 없을 때를 적합으로 한다.
1.2.4. 붕해시험 판정 기준
붕해시험 판정 기준은 다음과 같다.
정제, 코팅정제 및 환제는 정해진 시간 후 검체의 잔류물이 유리관 안에 없거나 있더라도 분명하게 원형을 나타내지 않는 연질의 물질일 때, 또는 불용성의 제피 또는 캡슐 피막의 단편일 때 붕해된 것으로 판정한다. 모든 검체가 붕해되었을 때 적합하다.
1개 또는 2개의 검체가 붕해되지 않았을 때는 다시 12개의 검체를 가지고 시험을 하고 총 18개의 검체 중 16개 이상의 검체가 붕해되었을 때 적합한 것으로 판정한다.
캡슐제는 20분 후, 코팅정제 및 환제는 60분 후, 정제는 30분 후에 검체의 붕해 양상을 관찰하여 판정한다.
1.3. TLC(박층크로마토그래피)
1.3.1. TLC의 원리 및 특징
TLC(Thin-Layer Chromatographic Identification Test)의 원리 및 특징은 다음과 같다.
TLC는 1958년 독일의 Stahl이 확립한 분리분석법이다. 유리판 위에 흡착제의 얇은 층(250μm 전후)을 만들어 이것을 고정상으로 하고, 유기용매를 전개유동상으로 한 크로마토그래피법이다. 박층크로마토그래피에 있어서 고정상은 불활성 지지체에 입자성 물질을 한 층으로 입힌 것이다. 지지체는 초기에는 주로 유리를 사용했으나 지금은 주로 플라스틱이나 알루미늄을 사용한다. 상업적으로나 실험실에서 만들어지는 판은 고정상으로 지지물질이나 결합체를 용매로 사용하여 표면처리하고 상온이나 오븐에서 말려서 제작한다.
TLC의 특징은 다음과 같다. 첫째, 간이성과 신속성으로 약 30분 내외의 분석이 가능하다. 둘째, 분리능이 양호하다. 여지크로마토그래프법에 비해 10~100배 정도 감도가 예민하다. TLC의 분리능력은 고정상의 입자크기에 의존하므로 입자크기분포를 좁히며 평균입자크기를 ...
